肠道微生物组 - 在血液系统癌症中的作用以及对免疫疗法反应的影响和 Car-T 细胞治疗

我们肠道中的微生物，包括细菌、病毒、原生动物和真菌，处于生态平衡状态，受到地理位置、生活方式选择、抗生素使用和饮食习惯等各种环境因素的影响。这种微妙的平衡被称为肠道微生物群。据估计，肠道微生物有超过 40 万亿个，与人体细胞总数（约 1 万亿个）的比例接近 1:30。 ¹

这些微生物的重要作用包括通过发酵膳食纤维等不可消化的底物来分解我们饮食中的食物，从而产生维生素、必需氨基酸和短链脂肪酸，如丁酸、丙酸和醋酸，这些对于调节局部和全身免疫反应至关重要。近年来，肠道微生物群与人类宿主之间复杂的相互作用引起了广泛关注，越来越多的证据表明，肠道微生物群落在维持人类健康方面发挥着至关重要的作用，包括免疫力、癌症的发生（肿瘤发生）以及对抗癌疗法（如免疫疗法和 CAR-T 细胞疗法。^2-6

肠道菌群最初是通过出生时母体产道的垂直传播而形成的。剖腹产婴儿的微生物群与阴道分娩婴儿的微生物群不同。^7,8  然后，饮食、环境因素（如家庭接触）、地理位置和遗传会在人的一生中不断影响和塑造微生物群落的组成。 ²

正常肠道菌群的生态紊乱称为菌群失调，与免疫失调和许多疾病的发展有关。菌群失调会导致自身免疫性疾病，包括关节炎和炎症性肠病、过敏和代谢疾病，如肥胖和糖尿病以及恶性肿瘤，包括血癌。 ^2,3,5,10-16 新兴研究表明，肠道微生物群在影响癌症治疗的有效性及其副作用的严重程度方面起着至关重要的作用。⁵ 所有这些研究都为肠道微生物群、肿瘤发展和抗肿瘤免疫疗法之间的密切而复杂的相互作用提供了有力的证据。^2,3,5

癌症治疗包括化疗、放疗和免疫疗法，会对人体产生重大而深远的影响，包括破坏肠道微生物群的微妙平衡，导致有益细菌减少，致病微生物增加。越来越多的研究表明，通过在化疗期间积极管理肠道微生物群，患者可能能够减轻一些不良副作用，并可能提高癌症治疗的整体疗效。

患者微生物群作用的临床研究 CAR-T  治疗表明肠道微生物群影响对 CAR-T  治疗。 ²⁵ 瘤胃球菌、拟杆菌、粪杆菌和阿克曼氏菌等专性厌氧菌的大量存在与第 100 天的完全缓解有关。 ²⁶ 免疫检查点抑制剂研究也证实了类似的观察结果，其中有利的肠道微生物群（高度多样性和丰富的 Ruminococcaceae 和 粪杆菌)促进了接受检查点抑制剂治疗的患者的抗原呈递并改善了效应T细胞的功能。^27-29

抗生素对微生物群组成有重大影响，常用于血液病患者的感染预防和治疗。广谱抗生素可显著减少专性厌氧菌和肠道微生物代谢物，从而降低免疫疗法的有效性和 CAR-T 细胞治疗，增加相关毒性，并与同种异体移植后的高死亡率有关，降低免疫治疗的抗肿瘤功效，最近还降低了 CAR-T 治疗过的患者。

在接受CAR T细胞治疗的淋巴瘤患者中，CART输注前接触抗生素的个体出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率更高。 ²⁵

在移植领域也观察到了类似的结果。在一组自体造血细胞移植 (auto-HCT) 接受者中，研究了高剂量化疗对粪便多样性的影响，其中肠道微生物群多样性低与无进展生存期缩短有关。在异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 中，使用化疗和高剂量辐射的强化预处理方案显著降低了肠道细菌的多样性。这种多样性的减少，特别是细菌类型和比例的减少，与异基因造血细胞移植后的生存率和疾病复发风险密切相关。 ²⁵

明智地使用针对病原体的治疗而不是经验性的广谱治疗可以最大限度地减少菌群失调。需要进行更多研究来检验不同抗生素对微生物群组成的影响，以帮助临床医生制定微生物群保护策略。虽然已知抗生素对肠道微生物群组成的影响最为显著，但其他药物，如抗代谢药、抗精神病药和钙通道阻滞剂，也被证明会影响人类微生物群。 ⁹
.

促进健康微生物群的食物——纤维和发酵食品

已经开发出许多治疗策略来调节微生物群活性并增强免疫疗法的抗肿瘤作用，例如粪便微生物群移植、益生菌、益生元、饮食和抗菌治疗的调整。

通过饮食改变微生物群是最安全、最方便、侵入性最小的方法。在饮食中添加必需食物将有助于恢复肠道健康并调节肠道微生物群。益生菌是发酵食品中的活微生物，如细菌和酵母。这些活微生物通过与宿主的微生物群相互作用、调节免疫功能和支持肠道屏障的完整性来维持肠道微生物平衡。它们通常被称为“好”或“有益”细菌，因为它们有助于维持肠道微生物群的健康平衡。此外，高纤维饮食可以显著改变肠道微生物群的组成，丰富有益细菌，如 双歧杆菌 和 乳杆菌属.

通过将发酵食品中的益生菌和高纤维饮食纳入癌症治疗方案，患者可能能够改善肠道微生物群，增强对化疗的反应，并可能减轻治疗的一些不良副作用

你可以在药丸或粉末等补充剂中找到益生菌，它们也天然存在于一些发酵食品中，例如酸奶、开菲尔、酸菜（中国酸菜，一种发酵卷心菜）、泡菜（一种由蔬菜制成的辣味发酵韩国菜）、味噌（日本料理中使用的发酵大豆酱）、酸面包、康普茶（一种发酵的、微微起泡的加糖红茶）

一项针对健康成年人的前瞻性研究发现，食用发酵食品与肠道菌群多样性增加和全身炎症减少有关，类似于对免疫疗法反应良好的患者所观察到的益处。 ^23
.

关于血癌患者低微生物饮食的当前思考

患者吃什么是一个大问题，关于食物的讨论是癌症患者护理的常规部分。然而，我们没有足够的研究来自信地推荐特定的饮食干预措施，甚至推荐癌症治疗和康复期间的整体最佳饮食。这种缺乏知识的情况反映在移植早期（1960 世纪 1970 年代至 XNUMX 年代）的做法上。当时，患者被给予消毒食物，并被安置在极其干净的环境中，以尽量减少与细菌的接触。低微生物或中性粒细胞减少饮食已成为一种通过限制潜在有害细菌进入肠道来降低食源性感染风险的策略。中性粒细胞减少饮食通常会限制更容易被污染的食物，例如未煮熟的水果和蔬菜、生鱼和肉以及软奶酪。鼓励患者选择彻底煮熟的食物、巴氏杀菌乳制品和经过严格安全检查的商业加工食品。然而，针对癌症患者的中性粒细胞减少症饮食建议已不再受欢迎，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国传染病学会（IDSA）均表示，缺乏证据表明这些限制可以降低感染或全因死亡的风险。 ^19,20

Stella 及其同事发表了一项多中心试验，该试验将接受造血干细胞移植 (HCT) 的患者随机分配到传统的限制性中性粒细胞减少症饮食或自由化饮食。¹⁷  该研究纳入了 200 多名接受自体和异基因造血干细胞移植并在意大利三家移植中心接受治疗的患者，作者发现限制移植后的饮食选择对严重感染的发生率或研究的任何次要结果没有任何好处。

这项研究的结果改变了我们患者的治疗实践。化疗和移植后，许多患者会出现食欲不振、消化问题和味觉障碍，难以进食。除了这些挑战之外，还必须遵循限制饮食，这可能会令人非常沮丧，甚至可能导致营养不良，因为身体需要更多的卡路里来恢复。

图 1. Stella 等人进行的临床试验中中性粒细胞减少饮食与自由化饮食的比较。改编自 Jonathan U 等人。

这项试验还为未来研究多样化饮食的另一个可能优势奠定了基础：饮食多样化能否支持健康多样化的肠道微生物群？由于微生物群受损与移植后不良结果有关，因此探索多样化饮食在造血干细胞移植中维持最佳微生物群健康的作用可能会有所帮助。¹⁸

从更大的数据来看，两篇已发表的系统文献综述表明，与不受限制的饮食相比，低细菌饮食并不能降低血液系统恶性肿瘤患者和干细胞移植环境中的感染率和死亡率。^21,22 在儿科造血干细胞移植环境中也发现了类似的结果；对单个中心接受异基因造血干细胞移植的 102 名儿科患者进行的额外前后观察分析并未揭示自由饮食与移植后的感染风险之间存在任何关联。 ^24
.

总结

调节肠道微生物群有望提高血癌治疗的效果，尤其是预防这些疗法带来的严重副作用。虽然我们还不完全明白其中的原因，但研究表明，食用发酵食品和大量纤维可以对肠道微生物群产生积极影响。这些饮食变化似乎增加了肠道细菌的多样性和活性，从而影响免疫系统并减少炎症。这种连锁反应最终可能会使癌症治疗效果更好。
.

案例

1. Sender R、Fuchs S、Milo R。《我们真的寡不敌众吗？重温人类细菌与宿主细胞的比例》。《Cell》2016，164，337–340。
2. Uribe-Herranz, M.、Klein-González, N.、Rodríguez-Lobatoet al. 肠道微生物群对血液系统恶性肿瘤的影响：从起源到治愈。 国际分子科学杂志 2021, 22（3），1026。
3. Hussein N, Rajasuriar R, Khan AM, Lim YA, Gan GG。肠道微生物群在血液癌症中的作用。分子癌症研究。2024 年 2 月 22 日；1(7):20-XNUMX。
4. Davar D, Zarour HM.肠道微生物群干预癌症免疫治疗的事实和希望。 临床癌症研究. 2022;28(20):4370-4384.
5. Jing Y, Chen X, Li K, et al. 接受免疫治疗的癌症患者中抗生素治疗与免疫相关不良事件的关系。 免疫疗法癌症杂志。 2022; 10（1）：e003779。
6. Routy B、Jackson T、Mählmann L 等。黑色素瘤和微生物群：目前的理解和未来的方向。 癌细胞. 2024;42(1):16-34.
7. Dominguez-Bello MG、Costello EK、Contreras M 等。分娩方式影响新生儿多个身体环境中初始微生物群的获得和结构。PNAS 2010，107，11971–11975。
8. Ferretti P、Pasolli E、Tett A 等人。母亲与婴儿从不同身体部位传播的微生物塑造了发育中的婴儿肠道微生物群。Cell Host Microbe 2018，24，133–145
9. Maier L., Pruteanu M., Kuhn M., 等。非抗生素药物对人类肠道细菌的广泛影响。《自然》2018，555，623–628。
10. Marra F.、Marra CA、Richardson K. 等。儿童使用抗生素与哮喘风险增加有关。儿科 2009，123，1003–1010。[CrossRef] [PubMed]
11. Livanos AE、Greiner TU、Vangay P. 等。抗生素介导的肠道微生物组扰动加速小鼠 1 型糖尿病的发展。Nat. Microbiol. 2016，1，16140。[CrossRef]
12. Cho I、Yamanishi S、Cox L. 等。生命早期抗生素改变小鼠结肠微生物组和肥胖症。《自然》2012，488，621–626。
13. Brusca SB、Abramson SB、Scher JU 等。微生物组和粘膜炎症是类风湿关节炎和自身免疫的关节外触发因素。Curr. Opin. Rheumatol. 2014，26，101–107。
14. Lloyd-Price J.、Arze C.、Ananthakrishnan AN 等人。炎症性肠病中肠道微生物生态系统的多组学研究。《自然》2019，569，655–662。
15. Trompette A.、Gollwitzer ES、Yadava K. 等。《肠道微生物群膳食纤维代谢影响过敏性呼吸道疾病和造血》。《Nat. Med.》2014，20，159–166。
16. Wen L, Ley RE, Volchkov PV 等。先天免疫和肠道微生物群在 1 型糖尿病发展中的作用。《自然》2008，455，1109–1113。
17. Stella F、Marasco V、Levati GV 等。非限制性饮食不会增加 HSCT 后中性粒细胞减少症期间的感染：来自多中心随机试验的数据。 血液高级2023; 7 (19): 5996–6004。
18. Jonathan U. Peled、Kate A. Markey。HCT 中放宽饮食限制的甜蜜滋味。 血液高级2023; 7（19）：6005-6007。
19. Ligibel JA、Bohlke K、May AM 等。癌症治疗期间的运动、饮食和体重管理：ASCO 指南。J Clin Oncol。2022；40(22)：2491-2507。
20. Taplitz RA、Kennedy EB、Bow EJ 等。癌症相关免疫抑制成人患者的抗菌预防：ASCO 和 IDSA 临床实践指南更新。J Clin Oncol。2018；36(30)：3043-3054。
21. Matteucci S、De Pasquale G、Pastore M 等人。癌症患者的低细菌饮食：系统评价。营养素。2023 年 17 月 15 日；14(3171)：10.3390。doi：15143171/nu37513590。PMID：10385845；PMCID：PMCXNUMX。
22. Sonbol MB、Firwana B、Diab M 等。中性粒细胞减少饮食对癌症患者感染和死亡率的影响：荟萃分析。营养癌症。2015；67(8)：1230-1238。
23. Wastyk HC、Fragiadakis GK、Perelman D 等。针对肠道微生物群的饮食可调节人体免疫状态。 手机. 2021;184(16):4137-4153.e14.
24. Taggart C、Neumann N、Alonso PB 等。比较接受造血干细胞移植的儿科患者的中性粒细胞减少饮食与基于食品安全的饮食。Biol Blood Marrow Transplant。2019；25(7)：1382-1386。
25. Gabrielli G、Shouval R、Ghilardi G 等人。利用肠道微生物群增强 CAR T 细胞疗法的疗效。Hemasphere。2023 年 23 月 7 日；9(950):eXNUMX。
26. Smith M, Dai A, Ghilardi G, et al. 肠道微生物组与抗 CD19 CAR T 细胞疗法后的反应和毒性相关。Nat Med。 2022; 28：713-723
27. outy B、Le Chatelier E、Derosa L 等。肠道微生物组影响基于 PD-1 的免疫疗法对上皮肿瘤的疗效。Science。2018；359：91-97
28. Matson V、Fessler J、Bao R 等。共生微生物组与转移性黑色素瘤患者的抗 PD-1 疗效相关。Science。2018；359：104-108。
29. Gopalakrishnan V、Spencer CN、Nezi L 等。肠道微生物组调节黑色素瘤患者对抗 PD-1 免疫疗法的反应。Science。2018；359：97-103。